В этой игре с открытым миром игроки управляют тремя преступниками, чьи судьбы пересекаются в вымышленном городе Лос-Сантосе. Игроки могут переключаться между персонажами, выполнять миссии, которые зачастую связаны с криминальной деятельностью (например, кражей автомобилей, бандитскими налетами, уничтожением людей). Игроки используют пистолеты, автоматы, снайперские винтовки взрывчатку, чтобы убивать разных людей (например, членов конкурирующей группировки). Кроме того, игроки могут стрелять в мирных жителей, хотя это может негативно отразиться на прохождении игры, потому что в таком случае персонажа объявляют в полицейский розыск. Зачастую можно увидеть эффекты брызжущей крови, реже - сцены с расчлененкой. В одной из сцен игрокам дозволяется использовать различные инструменты, чтобы получить информацию от персонажа. Эта сцена довольно насыщенная, продолжительная и требует некоторых действий со стороны игрока.

Кроме того, в игре есть сексуальные сцены с мастурбацией и оральным сексом, сцены сексуального акта героев с проститутками (которые не содержат обнаженки), можно услышать различные сексуальные стоны и звуки. Обнаженка присутствует в двух сеттингах: стрип-клубах, где можно заметить девушек топлес, и в одной из локаций, где мужчины, являющиеся членами культа, представлены с обнаженными гениталиями, что, впрочем, не подразумевает сексуального контекста.

Внутриигровое телевидение и радиостанции содержат юмор, предназначенный исключительно для взрослых: множество шуток на сексуальную тему, шутки на тему испражнений и поверхностные шутки про некрофилию (без упоминания об обнаженке).

Некоторые игровые сцены позволяют игроку использовать наркотики (например, курить через бонг, поджигать сигарету с марихуанной). Также в игре замечен кокаин. Герой под управлением игрока может изредка принимать алкоголь и управлять транспортным средством в состоянии алкогольного опьянения. В диалогах можно услышать слова "f**k", "c*nt" и "n**ger".